Разделы

Авто
Бизнес
Болезни
Дом
Защита
Здоровье
Интернет
Компьютеры
Медицина
Науки
Обучение
Общество
Питание
Политика
Производство
Промышленность
Спорт
Техника
Экономика

Стадийность морфогенеза опухолей

МОРФОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Разбирая морфогенез опухолей, необходимо остановиться на четырех вопросах: 1) возникает ли опухоль без каких-либо пред­шествующих изменений сразу, "с места в карьер" — de novo — или же стадийно? 2) в случае стадийного развития опухоли, како­ва сущность этих стадий, в том числе и процесса метастазирова­ния? 3) развивается ли неоплазма из одной трансформированной клетки, и тогда все опухолевые клетки относятся к одному кло­ну, или же опухолевому росту предшествует трансформация мно­гих клеток? 4) каково взаимодействие опухоли и организма-опу-холеносителя?

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации.

Теория скачкообразной трансформации.В соответствии с этой теорией H.Ribbert, M.Borst, B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свиде­тельствуют данные экспериментального вирусного канцерогене­за, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретиче­ски возможность скачкообразного развития опухоли подтвер­ждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве эксперимен­тальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом разви­тии опухолей (см. лекцию 20 "Опухолевый рост").

Теория стадийной трансформациипри опухолевом росте бы­ла разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых высказывался о решающем значении мутации соматических клеток в происхож­дении злокачественных опухолей. В 60-х годах, изучая экспери­ментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухо­лей, три из которых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия; 2) диффузная гиперплазия; 3) доброкаче­ственная опухоль; 4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественных опу­холей:

▲ стадия предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

▲ стадия неинвазивной опухоли (рак на месте); а стадия инвазивного роста опухоли;

▲ стадия метастазирования.

Вопрос о взаимоотношении доброкачественных и злокачест­венных опухолей решается неоднозначно. Бесспорно, существу­ют доброкачественные опухоли, которые могут трансформиро­ваться в злокачественные. Примером могут служить аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фо­кусы малигнизации и рак. Но есть также доброкачественные опухоли, практически никогда не трансформирующиеся в злока­чественные аналоги.

Предопухолевая дисплазия. Развитию большин­ства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиаль­ных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее вре­мя относят диспластические процессы, которые характеризуют­ся развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями диспластических процессов считают появление признаков клеточно­го атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии регистрируются изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильт­рата, фибробластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митозов не только в базальных от­делах, утолщается базальная мембрана, накапливаются коллаге­ны определенных типов и появляются лимфоидные инфильтра­ты. В случае предлейкоза увеличивается процент бластных клеток до 9. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как пред опухолевого процесса, в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем будет сказано в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.

В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне пред­шествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот, и другой процес­сы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуа­циях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.

На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молеку­лярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопро-теинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними при­знаками предопухолевых изменений.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирова-ние дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ве­дущими к последующим генетическим перестройкам и злокаче­ственной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая некоторое время делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии пита­тельных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормаль­ных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. Причина этого неизвестна. Ве­роятно, малая масса опухоли обусловливает недостаточную про­дукцию факторов, стимулирующих ангиогенез и стромообразо-вание в опухоли. Однако, по нашему мнению, представляется бо­лее верной точка зрения об отсутствии в неинвазивной опухоли определенных генных перестроек, которые необходимы для осу­ществления инвазивного роста.

В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разру­шения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте — cancer in situ, и выде­ляется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли. Она характеризу­йся появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появля­ется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутству-1От за счет прорастания в нее опухолевых клеток.

Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инва­зии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества меж. клеточных контактов, снижение концентрации некоторых адге­зивных молекул из семейства CD44 и др. и, наоборот, усиления экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На кле­точной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых кле­ток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспе­чивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в третьей фазе ин­вазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования. Это заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенны­ми гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кро­веносным сосудам, периневрально, имплантационно, что легло в основу выделения видов метастазирования.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада,в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазиро­вания опухолевая клетка должна обладать определенными каче­ствами, позволяющими ей проникать в прилежащие ткани и про­светы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов); отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших групп клеток; сохранять жизнеспособ­ность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты; мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прекрепляться к их эндоте­лию в определенных органах; осуществлять инвазию микрососу­дов и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на че­тыре этапа:

▲ формирование метастатического опухолевого субклона;

▲ инвазия в просвет сосуда;

▲ циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

▲оседание на новом месте с формированием вторичной опухо­ли (рис. 5).

Рис. 5. Метастатический каскад [Cotran R.S., Robins L.S., 1989]. БМ — базальная мембрана; ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс.

 

 

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего клетки теряют межклеточные контакты и приобретают способность к передвижению. Затем опухолевые клетки мигрируют через экстрацеллюлярный матрикс, прикреп­ляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осущест­вляют ее протеолиз за счет выделения коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина и др. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезив­ные свойства (супрессия адгезивных молекул семейства САМ), отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда, "а следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же из опухолевых клеток в сочетании с тромбоцитами и лимфоцитами. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и дейст­вия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе опухолевые клетки взаимодействуют с эндотелием венул за счет "homing''-рецепторов и молекул семейства CD44, происхо­дит прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Дата публикации:2014-01-23

Просмотров:582

Вернуться в оглавление:

Комментария пока нет...


Имя* (по-русски):
Почта* (e-mail):Не публикуется
Ответить (до 1000 символов):







 

2012-2018 lekcion.ru. За поставленную ссылку спасибо.